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【万艾可 枸橼酸西地那非片】 100mg1片 价格、说明书、副作用、功效 万艾可


/ 2020-08-21

  对大多数患者,推荐剂量为50毫克,在性活动前约1小时按需服用;但在性活动前0.5-4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性,剂量可增加至100毫克(最大推荐剂量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。在没有性刺激时,推荐剂量的西地那非不起作用。下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关:年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化,增加80%)、重度肾损害(肌酐清除率30 毫升/分,增加100%)、同时服用强效细胞色素P4503A4〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、红霉素(增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率,故这些患者的起始剂量以25毫克为宜。一项在无HIV感染的健康受试者中进行的研究表明,Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高(AUC增加了11倍,见“药物相互作用”)。鉴于此,建议同时服用ritonavir的患者,每48小时内用药剂量最多不超过25毫克。西地那非可增强硝酸酯的降压作用,故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者,禁服西地那非。需要合并使用西地那非与受体阻滞剂时,西地那非治疗前,患者已应用受体阻滞剂治疗达到稳定状态,而且西地那非应该从最低剂量开始服用(见[药物相互作用])。

  头痛、潮红、消化不良、鼻塞及视觉异常等。视觉异常为轻度和一过性的,主要表现为视物色淡、光感增强或视物模糊。

  请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。依据《药品经营质量管理规范》,除药品质量原因外,药品一经售出,不得退换。

  其化学名称为:1-{4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氢-吡唑并[4,3d]嘧啶-5-基)苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸盐

  对大多数患者,推荐剂量为50毫克,在性活动前约1小时按需服用;但在性活动前0.5-4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性,剂量可增加至100毫克(最大推荐剂量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。在没有性刺激时,推荐剂量的西地那非不起作用。

  下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关:年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化,增加80%)、重度肾损害(肌酐清除率30 毫升/分,增加100%)、同时服用强效细胞色素P4503A4〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、红霉素(增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率,故这些患者的起始剂量以25毫克为宜。

  一项在无HIV感染的健康受试者中进行的研究表明,Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高(AUC增加了11倍,见“药物相互作用”)。鉴于此,建议同时服用ritonavir的患者,每48小时内用药剂量最多不超过25毫克。

  需要合并使用西地那非与受体阻滞剂时,西地那非治疗前,患者已应用受体阻滞剂治疗达到稳定状态,而且西地那非应该从最低剂量开始服用(见[药物相互作用])。

  在全球范围的临床试验中,三千七百多名患者(年龄19-87 岁)服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治疗时间在一年以上。

  在安慰剂对照临床试验中,试验组因不良事件停药率 (2.5%)较安慰剂组(2.3%)无显著差异。不良事件一般是短暂的、性质多为轻到中度。

  在各种形式的临床试验中,试验组患者报告的不良事件通常相似。固定剂量试验中,某些不良事件的发生随剂量增加而增加。通常,灵活剂量试验更能反映药物的推荐剂量用法,试验中所见不良事件的性质与固定剂量试验相似。

  固定剂量试验中,一些不良反应的发生率随剂量增高而增加。灵活剂量试验反应了药物的推荐剂量用法,试验中所见不良事件的类型与固定剂量试验相似。当服用剂量高于推荐的剂量

  表 1. 在固定剂量的 II/III 期 研究中 ,2%患者报告、且试验组多于安慰剂组的不良反应

  在灵活剂量、安慰剂对照、为期26周的临床试验中,按推荐方法服用本品(按需服药),每周服用西地那非至少一次的患者报告了以下不良事件:

  以下不良事件虽然发生率2%,但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是:呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。

  在固定剂量试验中,消化不良(17%)和视觉异常(11%)在100毫克剂量组比低剂量组常见。超过推荐剂量范围时,不良事件的表现与前相似,但报告频度增加。

  以下为对照临床试验中,发生率2%的不良事件。尚不能肯定其发生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能与用药相关的事件,但省略了轻微事件和不准确的报告。

  全身反应:面部水肿、光敏反应、休克、乏力、疼痛、寒战、意外跌倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外损伤。

  心血管系统:心绞痛、房室传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、体位性低血压、心肌缺血、脑血栓形成、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。

  消化系统:呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、胃肠炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能异常、直肠出血、齿龈炎。

  代谢和营养:口渴、水肿、痛风、不稳定性糖尿病、高血糖、外周性水肿、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症。

  神经系统:共济失调、肌张力过高、神经痛、神经病变、感觉异常、震颤、眩晕、抑郁、失眠、嗜睡、多梦、反射迟缓、感觉迟钝。

  特殊感觉:突发听力减退或丧失、瞳孔扩大、结膜炎、畏光、耳鸣、眼痛、眼出血、白内障、眼干、耳鸣、耳痛。

  泌尿生殖系统:膀胱炎、夜尿、尿频、乳腺增大、尿失禁、异常、生殖器水肿和缺乏性、乳腺增大。

  基于对照临床试验安全性数据库的分析显示,服用西地那非的患者无论是否同时服用抗高血压药物,不良反应没有显著差异。这是一个回顾性分析,不足以发现任何预先指定的不良反应的差别。

  上市后曾报告下列与应用西地那非有时间联系的严重心血管不良事件:心肌梗死、心原性猝死、室性心律失常、脑出血、一过性脑缺血和高血压。上述患者绝大多数(虽非全部)原已存在心血管危险因素。所报告的事件许多发生于性活动过程中或刚刚结束后;个别发生在服用西地那非后不久尚未进行性活动时。还有一些报告的事件发生在服药或性活动后几小时甚至几天。对于这些事件,尚无法确定它们是否直接与西地那非相关,还是与性活动、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或因素有关(心血管方面的重要信息详见“警告”)。

  血管阻塞危象:在一个提早终止的,镰状细胞病继发肺动脉高血压(PAH)患者使用 REVATIO(西地那非)的小规模研究中,与被随机分配至安慰剂的患者相比,接受西地那非的患者报告发生血管阻塞危象需要住院的情况更常见。本发现与接受枸橼酸西地那非片治疗的 ED男性的临床相关性尚不清楚。

  上市后有突发听力减退或丧失的个别病例报导,与使用PDE5 (包括本品)有时间相关性。其中一些患者,可能存在引起耳科相关不良事件的基础疾病或因素。很多病例的随访信息有限。不能确定突发听力减退或丧失是否与使用本品直接相关,是否与患者已存在听力丧失的危险因素相关,也无法判断是否为以上两个因素的共同作用或是否存在原因 (见“[注意事项]/患者须知”部分)。

  特殊感觉:复视、短暂视觉丧失或视力下降、红眼或眼部充血、眼部烧灼感、眼部肿胀和压迫感、眼内压增高、视网膜血管病变或出血、玻璃体剥离、黄斑周围水肿等。

  在PDE5 包括万艾可的上市后应用中,均有与用药时间相关的非动脉性前部缺血性视神经病(NAION)的罕见报告。NAION 是一种可引起视力下降包括永久性丧失的疾病,在大多数但非所有情况下,这些患者均具有潜在的患NAION 的解剖或血管方面的基础或危险因素,包括但不限于:低杯盘比,年龄超过50 岁,糖尿病,高血压,冠状动脉疾病,高脂血症和吸烟。不能确定这些事件与应用PDE5 直接相关;或与患者的基础血管危险因素或解剖缺陷有关;或是二者的共同作用;抑或是其他因素所致。(见“[注意事项]/患者须知”部分)。

  按系统器官(SOC) 和CIOMS 频率分类的不良反应(ADR),在每个CIOMS 频率和SOC 分类中,ADR 按照医学严重性递减排序

  由于已知的本品对一氧化氮/cGMP途径的作用(见“药理毒理”),西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用任何剂型硝酸酯的患者,无论是规律服用或间断服用,均为禁忌症。

  禁止PDE5 (包括西地那非)与鸟苷酸环化酶激动剂(例如利奥西呱)合用,因为这样可能会引起症状性低血压。

  患者服用西地那非后,何时可以安全地服用硝酸酯类药物(如需要)目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料,单剂口服 100毫克,24小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml(峰值血药浓度约为440 ng/ml )(见“药代动力学”)。以下患者服药24小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3-8倍:年龄65岁以上、肝损害(如肝硬化)、严重肾损害(肌酐清除率30毫升/ 分钟以下)、同时服用细胞色素P4503A4的强如红霉素等。尽管服药24小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度,但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。

  性活动对已有心血管疾病患者的心脏有潜在危险。因此,其心血管状态不宜进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的治疗勃起功能障碍的药物。

  由于西地那非使体循环血管舒张,健康志愿者的仰卧位血压发生短暂的降低(平均最大降幅 8.4/5.5mmHg)(见 [ 药理毒理 ])。通常在大多数患者,此种影响的结果可以不计,但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病的患者带来不良的后果,尤其是在性活动时。

  有下列潜在疾病的患者对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用可能尤为敏感包括左心室流出道梗阻(如主动脉狭窄,特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄)和伴有血压自主控制严重损害的疾病。

  静息状态低血压(血压 90/50mmHg 以下)或高血压(血压 170/110mmHg 以上)的患者;

  国外批准本品上市后,有少量勃起时间延长(超过 4小时)和异常勃起(痛性勃起超过 6 小时)的报告。如持续勃起超过 4小时,患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理,组织

  同时服用蛋白酶 Ritonavir 会显著增加西地那非的血药浓度(AUC 增加 11 倍)。服用 Ritonavir 的患者需慎用西地那非。有关高血药浓度西地那非对受试者影响的资料很有限,仅知道视觉异常在高剂量时更常见。某些服用高剂量西地那非(200~800mg)的健康受试者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为减少服用 Ritonavir 的患者发生不良事件的可能性,建议减小其西地那非的用药剂量。

  性活动对已有心血管疾病患者的心脏有潜在危险。因此,其心血管状态不宜进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的勃起功能障碍的治疗。

  由于西地那非使体循环血管舒张,健康志愿者的仰卧位血压发生短暂的降低(平均最大降幅8.4/5.5mmHg)(见“药理毒理:药效学”)。通常在大多数患者,此种影响的结果可以不计,但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病的患者带来不良的后果,尤其是在性活动时。

  有下列潜在疾病的患者对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用可能尤为敏感包括左心室流出道梗阻(如主动脉狭窄,特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄)和伴有血压自主控制严重损害的疾病。

  ● 静息状态低血压(血压90/50 mmHg 以下)或高血压(血压 170/110 mmHg 以上)的患者;

  国外批准本品上市后,有少量勃起时间延长(超过4小时)和异常勃起(痛性勃起超过6小时)的报告。如持续勃起超过4小时,患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理,组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。

  同时服用蛋白酶Ritonavir会显著增加西地那非的血药浓度(AUC增加11倍)。服用Ritonavir的患者需慎用西地那非。有关高血药浓度西地那非对受试者影响的资料很有限,仅知道视觉异常在高剂量时更常见。某些服用高剂量西地那非(200-800毫克)的健康受试者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为减少服用Ritonavir的患者发生不良事件的可能性,建议减小其西地那非的用药剂量。

  PDE5(5型磷酸二酯酶)与受体阻滞剂合用时需谨慎。PDE5(包括本品)与受体阻滞剂同为血管扩张剂,都具有降低血压的作用。当合用血管扩张剂时,可以预期对血压的作用可能累加。在部分患者中,这两类药物合用可显著降低血压,导致低血压症状(如头晕、头昏、昏厥)(见[药物相互作用])。

   患者接受西地那非治疗前,应已经达到受体阻滞剂治疗稳定状态。单独服用受体阻滞剂治疗血流动力学不稳定的患者,合用PDE5后发生低血压症状的风险增加。

   接受受体阻滞剂治疗已达稳定状态的患者,PDE5应从最低剂量开始服用。

   对于已经服用理想剂量PDE5的患者,接受受体阻滞剂治疗应从最低剂量开始。同时服用PDE5,随着受体阻滞剂剂量的逐步增加,可能进一步降低血压。

   联合应用PDE5与受体阻滞剂的安全性可能受因素的影响,包括血管内容量不足和抗高血压药物。

  在主要的临床试验中包括了同时服用多种抗高血压药物的患者。另一个独立的药物相互作用研究显示,服用5mg 或10mg 氨氯地平的高血压患者加用本品100mg 时,收缩压和舒张压平均进一步降低8mmHg 和7mmHg(见[药物相互作用])。

  良性前列腺增生(BPH)患者同时服用 受体阻滞剂多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg),卧位收缩压和舒张压平均进一步各降低7mmHg。如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪(4mg),在服药后1~4 小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告。给予 受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。因此,西地那非剂量如超过25mg,不应在服用 受体阻滞剂4 小时之内服用。

  以下疾病患者慎用西地那非:解剖畸形(如偏曲、海绵体纤维化、Peyronie 氏病),易引起异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。

  上市后经验,有与西地那非相关的勃起时间延长和异常勃起的报告。如持续勃起超过 4 小时,患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理,组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。

  其他 PDE5 ,或含有西地那非的其他肺动脉高压(PAH)治疗药物(Revatio),或者其他勃起功能障碍的治疗方法与本品合用的安全性和有效性尚未经研究。故不推荐联合使用。

  无论单独使用或与阿司匹林合用,本品对人出血时间没有影响。体外实验中,本品增强硝普钠(一种一氧化氮供体)的抗人类血小板凝聚作用。在下的家兔,肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用,但未进行过类似的研究。

  医生应告知患者,西地那非有增强受体阻滞剂和抗高血压药物降压作用的潜在可能。同时服用西地那非和受体阻滞剂可能会引起一些患者的低血压症状。需要合并使用西地那非与受体阻滞剂时,西地那非治疗前,患者应已经达到受体阻滞剂治疗稳定状态,并且西地那非应该从最低剂量开始服用。

  医生应给患者讲解在已有心血管危险因素存在时,性活动对心脏有潜在的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状,须终止性活动,并与医生讨论这些情况。

  医生应告知患者,若出现单眼或双眼突然视力丧失,应立即停止服用所有5 型磷酸二酯酶(PDE5),包括万艾可,并向医生咨询。该情况可能是非动脉性前部缺血性视神经病(NAION)的表现,NAION 是可引起视力下降包括永久性丧失的一种疾病,在所有PDE5 的上市后应用中均有与用药时间相关的NAION 的罕见报告。一项观察性研究对近期使用 PDE5 类药物是否与 NAION的急性发作有关进行了评估。结果显示,在使用PDE5 的 5 个半衰期内,NAION 的风险增加了大约 2 倍。已发表的文献资料显示,在普通人群中,NAION的年发病率为每 10 万男性( 50 岁)中 2.5~11.8 个病例。若发生突然视力丧失,应建议患者停止服用西地那非并且立刻咨询医师。已经发生过 NAION 的个体,NAION再发的风险增高。医生应告知曾发生过单眼 NAION 的患者:不论血管扩张药物如 PDE5 是否会对他们有不良影响,他们再次发生 NAION 的风险都会增加。在这些患者中,仅在预期获益超过风险的情况下,才应谨慎使用 PDE5 (包括西地那非)。

  医生应告知患者,如果突然发生听力减退或丧失,应停止服用PDE5 (包括本品),并尽快就医。此类事件可伴随耳鸣和头晕,据报导与服用PDE5 (包括本品)有时间相关性。但不能确定此类事件是否与使用PDE5 或因素有直接关系(见[不良反应]/上市前经验部分及上市后经验部分)。

  医生应警告患者:国外批准本品上市后,有少量勃起时间延长 (超过4 小时)和异常勃起(痛性勃起超过6 小时)的报告。如持续勃起超过4 小时,患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理,组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。

  医生应告知患者,本品不应与PDE5 合用。本品与PDE5 合用的安全性和有效性尚未经研究。

  西地那非对性传播疾病无保护作用。应酌情告知患者预防性传播疾病(包括人类免疫缺陷病毒,HIV)的措施。

  健康老年志愿者(65岁)的西地那非清除率降低(见“药代动力学:特殊人群的药代动力学”)。鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件的发生,故起始剂量以25毫克为宜(见 “用法与用量”)。

  体外实验:本品代谢主要通过细胞色素P4503A4(主要途径)和2C9(次要途径)。故这些同功酶的会降低西地那非的清除,而这些同功酶的诱导剂会增加西地那非的清除。

  体内试验:健康志愿者同时服用本品50毫克和西咪替丁(一种非特异性细胞色素P450)800毫克,导致血浆西地那非浓度增高56%。

  当单剂西地那非100毫克与细胞色素P4503A4的特异性红霉素(500毫克一日两次,共5天达到稳态)合用时,西地那非的药时曲线%。此外,在健康男性志愿者进行的一项研究中,当HIV蛋白酶saquinavir(另一种CYP4503A4)达稳态时(1200毫克,一日三次),服用单剂100毫克西地那非则后者的Cmax提高140%,AUC增加210%。西地那非不影响saquinavir的药代动力学。酮康唑和伊曲康唑等更强效的CYP4503A4,上述作用可能更大。临床试验的人群数据亦表明,当与CYP4503A4(如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时,西地那非的清除率降低(见“用法与用量”)。

  在健康男性志愿者进行的另一项研究中,当HIV蛋白酶retonavir(为CYP450的高效)达稳态时(500毫克,一日两次),单剂服用100毫克西地那非则后者Cmax提高300%(4倍),AUC增加1000%(11倍)。服药24小时后,血浆西地那非浓度仍接近200ng/ml,而单用西地那非时仅约5ng/ml。这与retonavir对很多CYP450底物有显著作用一致。本品不影响retonavir的药代动力学(见“用法与用量”)。

  虽然没有研究西地那非与其他蛋白酶合用后的相互作用,但可以预测合用后会提高西地那非的血浆浓度水平。

  一项男性健康志愿者的研究发现,联合应用稳态剂量的西地那非(80 mg,每日三次)与稳态剂量的内皮素受体拮抗剂波生坦 (125 mg,每日两次,一种CYP3A4 、CYP2C9 的中等强度诱导剂,也可能是细胞色素 P450 2C19 的中等强度诱导剂)时,西地那非AUC 下降63%,西地那非Cmax 下降55%。可以预测,同时服用强效CYP3A4 诱导剂如利福平会引起血浆西地那非水平更多地下降。

  临床试验中患者的药代动力学数据显示,CYP4502C9(如甲苯磺丁脲,华法林)、CYP4502D6(如选择性5-羟色胺再摄取,三环抗抑郁药)、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶、钙通道阻滞剂等,对西地那非的药代动力学没有影响。袢利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物(N-去甲基西地那非)的AUC增加62%,而非选择性b-受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。

  体外实验:本品是一种细胞色素P4501A2、2C9、 2C19、2D6、2E1和3A4(IC50150M)的弱。由于服用推 荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1M,故西地那非不会改变 这些同功酶作用 底物的清除。

  体内试验:高血压患者同时服用西地那非(100毫克)和氨氯地平5毫克或10毫克,仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg,舒张压平均进一步降低7mmHg。

  未发现经CYP4502C9代谢的甲苯磺丁脲(250毫克)和华法林(40毫克)与西地那非有明显的相互作用。

  健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时,西地那非(50毫克)不增强酒精的降压作用。酒精单用时收缩压最大降低 17.4 mmHg,而当同时服用西地那非时收缩压最大降低 18.5 mmHg。酒精单用时舒张压最大降低 11.1mmHg,而当同时服用西地那非时舒张压最大降低 17.2 mmHg。未见体位性头晕或体位性低血压的报告。该试验未评估西地那非最大推荐剂量100mg。

  一项健康男性志愿者的研究表明:西地那非(100毫克)不影响 HIV蛋白酶saquinavir和ritonavir稳态时的药代动力学,后两者都是CYP4503A4的底物。

  稳态剂量的西地那非 (80 mg,每日三次)引起波生坦(125 mg,每日两次)的AUC 增加50%,Cmax 提高42%。

  当发生药物过量时,应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高,且不从尿中清除,故肾脏透析不会增加清除率。

  本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐,一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5 型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性。

  勃起的生理机制涉及性刺激过程中海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶,导致环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平增高,使得海绵体内平滑肌松弛,血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用,但能够通过抑制海绵体内分解cGMP 的5 型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局部NO 释放时,西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP 水平,松弛平滑肌,血液流入海绵体。在没有性刺激时,推荐剂量的西地那非不起作用。

  体外实验显示西地那非对PDE5 具有选择性。它对PDE5 的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强(是对PDE6 作用的10 倍,对PDE1 作用的80 多倍、对PDE2,PDE3,PDE4,PDE7,PDE8,PDE9,PDE10,PDE11 作用的700 多倍)。西地那非对PDE5 的选择性大约为对PDE3 的4000 倍,由于后者与心肌收缩力的控制有关,故该特点有重要的意义。西地那非对PDE5 的作用约是对PDE6 作用的10 倍。PDE6 是存在于视网膜中的一种酶,与视网膜的光转化通路有关。西地那非对PDE6 的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。

  除人海绵体平滑肌外,在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。西地那非对这些组织中PDE5 的抑制,可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)以及舒张外周动静脉(体内实验)的基础。

  西地那非对勃起反应的作用:对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8 个双盲、安慰剂交叉对照试验中,经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现:服用西地那非后,性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60 分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现,勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示,药效可持续至4 小时,但反应较2 小时时弱。

  西地那非对血压的影响:健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg,导致坐位血压下降(收缩压/舒张压平均最大降幅8.3/5.3 mmHg)。服药后 1-2 小时坐位血压下降最明显,服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg 或100mg 西地那非对血压的影响相似,故在此剂量范围内,这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大(见[禁忌])。

  相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中,8 位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz 导管监测下,分4 次静脉注射了总量为40mg 的西地那非。该试验结果见表2。静息状态下,患者的收缩和舒张血压较基线%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100mg 西地那非的平均峰值血药浓度高2-5 倍,但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。

  在一项双盲试验中,144 例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前1 小时随机给予单剂量安慰剂或100mg 西地那非。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组(N=70)和安慰剂组的限制性心绞痛平均发作时间(通过基线 秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。

  西地那非对视觉的影响:单剂口服100mg 和200mg 药物后,经Farnsworth-Munsell-100 色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常,其发生与剂量相关;峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6 的抑制作用一致。PDE6 参与视网膜中的光传导。研究表明,服用2 倍于最大推荐剂量的药物时,本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。

  遗传毒性:西地那非在以下检测中均为阴性:细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。

  生殖毒性:雌性大鼠给药36 天、雄性大鼠给药102 天,高达60mg/kg 体重/天的西地那非(该剂量所达到的AUC 值为人类男性AUC 的25 倍以上),未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非100mg 后,精子的活动力和形态未受影响。

  在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达200 mg/kg 体重/天西地那非,未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按mg/m2 计算,分别相当于50kg 受试者MRHD 的20 倍和40 倍。在大鼠产前和产后的发育实验中,给药36 天,安全剂量(NOAEL)为30 mg/kg 体重/天。非妊娠大鼠在这一剂量下的AUC 约为人类AUC 的20 倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。

  致癌性:雄性和雌性大鼠西地那非给药24 个月,用药剂量分别使其体内的非结合西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下面积(AUCs)达到男性服用人类最大推荐剂量(MRHD)100mg 时这一指标的29 倍和42 倍时,未见致癌性。小鼠西地那非给药18-21 个月,当剂量高达10mg/kg 体重/天(最大耐受剂量(MTD)),即按mg/m2 计算约为MRHD 的0.6 倍时,未见致癌性。

  本品口服后吸收迅速,绝对生物利用度约为40%。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主(细胞色素P450同功酶3A4途径),生成一有活性的代谢产物,其性质与西地那非近似。细胞色素P450同功酶3A4(CYP4503A4)的强效(如红霉素、酮康唑、伊曲康唑)以及细胞色素P450(CYP450)的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时,可能会导致西地那非血浆水平升高(见“用法与用量”)。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为4小时。

  本品吸收迅速。空腹状态下口服30至120分钟 (中位值60分钟)后达到血浆峰浓度(Cmax)。在与高脂肪饮食同服时,吸收速率降低,达峰时间(Tmax)平均延迟60分钟,Cmax平均下降29%。西地那非的平均稳态分布容积(Vss)为105升,说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物(N-去甲基化物)均有大约96%与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药90分钟后检查的结果,可推知患者服药后中西地那非的量不足服药剂量的0.001%。

  西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P4503A4(主要途径)和细胞色素P4502C9(次要途径)清除。主要循环代谢产物是西地那非的N-去甲基化物,后者将被进一步的代谢。N-去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性,在体外,它对PDE5的作用强度约为西地那非的50%。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40%,故西地那非的药理作用大约有20%来自于其代谢产物。

  口服或静脉给药后,西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄(约为口服剂量的80%),一小部分从尿中排泄(约为口服剂量的13%)。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。

  老年人:健康老年志愿者(65 岁)的西地那非清除率降低,西地那非及其活性N-去甲基代谢产物的药时曲线下面积(AUC)分别比年轻健康志愿者(18-45 岁)约高84%和107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响,游离的(未与血浆蛋白结合)西地那非及其活性N-去甲基代谢产物的AUC 相应地分别增加45%和57%。

  肾功能不全:有轻度(肌酐清除率=50~80ml/min)和中度(肌酐清除率=30~49ml/min)肾损害的志愿受试者,单剂口服西地那非50mg 的药代动力学没有改变。重度肾损害(肌酐清除率30ml/min)的志愿受试者,西地那非的清除率降低,与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比,药时曲线下面积(AUC)和Cmax 几乎加倍。

  另外,与肾功能正常的受试者相比,西地那非N-去甲基代谢产物的AUC 和Cmax 在重度肾损害的受试者中显著增高,分别增高200%和79%。

  肝功能不全:肝硬变(Child-Pugh 分级A 级和B 级)志愿受试者的西地那非清除率降低,与同年龄组无肝损害的志愿者相比,AUC 和 Cmax 分别增高84%和47%。重度肝功能损害患者(Child-Pugh 分级C 级)的西地那非药代动力学尚未进行研究。

  因此,年龄65 岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以25mg 为宜(见[用法用量])。

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